Zellpenetrierendes Peptid: Unterschied zwischen den Versionen

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Zellpenetrierendes Peptid: Unterschied zwischen den Versionen

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* über Membraninsertion und Bildung invertierter Micellen
* über Membraninsertion und Bildung invertierter Micellen


Teilweise wird die Bindung an Zellen und die Endozytose durch Bindung an [[Rezeptor (Biochemie)|Rezeptoren]] verstärkt, z. B. [[Chemokinrezeptor|Chemokinrezeptoren]],<ref>E. L. Snyder, C. C. Saenz, C. Denicourt, B. R. Meade, X.-S. Cui, I. M. Kaplan, S. F. Dowdy: ''Enhanced targeting and killing of tumor cells expressingthe CXC chemokine receptor 4 by transducible anticancer peptides.'' In: ''Cancer Res.'' 65, 2005, S. 10646–10650.</ref> Syndekane,<ref>T. Letoha, A. Keller-Pinter, E. Kusz, C. Koloszi, Z. Bozso, G. Toth, C. Vizier, Z. Olah, L. Szilak: ''Cell-penetrating peptide exploited syndecans.Biochim.'' In: ''Biophys. Acta (Biomembranes).'' 1798, 2010, S. 2258–2263. [[doi:10.1016/j.bbamem.2010.01.022]].</ref> Neuropiline,<ref>G. J. Prud´homme, J. Glinka: ''Neuropilins are multifunctional coreceptorsinvolved in tumor initiation, growth, metastasis and immunity.'' In: ''Oncotarget.'' 3, 2012, S. 921–939.</ref> oder [[Integrine]].<ref>Y. Diao, W. Han, H. Zhao, S. Zhu, X. Liu, X. Feng, J. Gu, C. Yao, S. Liu, C. Sun, F. Pan: ''Designed synthetic analogs of the α-helical peptide temporin-La with improved antitumor efficacies via charge modification andincorporation of the integrin αvβ3 homing domain.'' In: ''J. Pept. Sci.'' 18, 2011, S. 476–486.</ref> Nachdem eine Zellpenetration auch ohne Endozytose bei 4&nbsp;°C auftrat, wurde eine direkte, sowie Endozytose- und [[Adenosintriphosphat|ATP]]-unabhängige Penetration vermutet,<ref name="PMID10625387">D. Luo, W. M. Saltzman: ''Synthetic DNA delivery systems.'' In: ''[[Nature Biotechnology]].'' Band 18, Nummer 1, Januar 2000, S.&nbsp;33–37, {{ISSN|1087-0156}}. [[doi:10.1038/71889]]. PMID 10625387. (Review).</ref><ref name="PMID9188504">E. Vivès, P. Brodin, B. Lebleu: ''A truncated HIV-1 Tat protein basic domain rapidly translocates through the plasma membrane and accumulates in the cell nucleus.'' In: ''The Journal of biological chemistry.'' Band 272, Nummer 25, Juni 1997, S.&nbsp;16010–16017, {{ISSN|0021-9258}}. PMID 9188504.</ref><ref name="PMID8893276">O. Zelphati, F. C. Szoka: ''Intracellular distribution and mechanism of delivery of oligonucleotides mediated by cationic lipids.'' In: ''[[Pharmaceutical Research]].'' Band 13, Nummer 9, September 1996, S.&nbsp;1367–1372, {{ISSN|0724-8741}}. PMID 8893276.</ref> jedoch wurde auch über [[Artefakt (Diagnostik)|Artefakte]] der Fixierung und Färbung berichtet.<ref name="Lundberg1" /><ref name="PMID12783857">G. Drin, S. Cottin u. a.: ''Studies on the internalization mechanism of cationic cell-penetrating peptides.'' In: ''The Journal of biological chemistry.'' Band 278, Nummer 33, August 2003, S.&nbsp;31192–31201, {{ISSN|0021-9258}}. [[doi:10.1074/jbc.M303938200]]. PMID 12783857.</ref> Für die direkte Penetration spricht die Tatsache, dass sich CPP auch durch [[Endoplasmatisches Reticulum|ER-Membrane]] oder künstliche [[Lipiddoppelschicht]]en verteilen können.<ref name="PMID19669523">H. D. Herce, A. E. Garcia: ''Cell penetrating peptides: how do they do it?'' In: ''Journal of biological physics.'' Band 33, Nummer 5–6, Dezember 2007, S.&nbsp;345–356, {{ISSN|0092-0606}}. [[doi:10.1007/s10867-008-9074-3]]. PMID 19669523. {{PMC|2565759}}.</ref><ref name="PMID18093956">H. D. Herce, A. E. Garcia: ''Molecular dynamics simulations suggest a mechanism for translocation of the HIV-1 TAT peptide across lipid membranes.'' In: ''PNAS.'' Band 104, Nummer 52, Dezember 2007, S.&nbsp;20805–20810, {{ISSN|1091-6490}}. [[doi:10.1073/pnas.0706574105]]. PMID 18093956. {{PMC|2409222}}.</ref> Die Bildung einer Membranpore an der endosomalen Membran oder der Zellmembran wurde experimentell verifiziert.<ref name="PMID19804722">H. D. Herce, A. E. Garcia u. a.: ''Arginine-rich peptides destabilize the plasma membrane, consistent with a pore formation translocation mechanism of cell-penetrating peptides.'' In: ''Biophysical journal.'' Band 97, Nummer 7, Oktober 2009, S.&nbsp;1917–1925, {{ISSN|1542-0086}}. [[doi:10.1016/j.bpj.2009.05.066]]. PMID 19804722. {{PMC|2756373}}.</ref> Allerdings spricht für die Endozytose eine Ungleichverteilung der CPP in unterschiedlichen Zellkompartimenten, eine Verminderung der Verteilung des CPPs ''Penetratin'' bei Zugabe von Endozytosehemmern<ref name="Ferrari">A. Ferrari, V. Pellegrini u. a.: ''Caveolae-mediated internalization of extracellular HIV-1 tat fusion proteins visualized in real time.'' In: ''Molecular therapy : the journal of the American Society of Gene Therapy.'' Band 8, Nummer 2, August 2003, S.&nbsp;284–294, {{ISSN|1525-0016}}. PMID 12907151.</ref>, eine [[mikroskop]]ische Kolokalistion mit [[Caveolin]]<ref name="Ferrari" /> und eine Aufnahme über [[Pinozytose]].<ref name="Lundberg1">M. Lundberg, M. Johansson: ''Is VP22 nuclear homing an artifact?'' In: ''[[Nature biotechnology]].'' Band 19, Nummer 8, August 2001, S.&nbsp;713–714, {{ISSN|1087-0156}}. [[doi:10.1038/90741]]. PMID 11479552.</ref><ref name="PMID2849510">A. D. Frankel, C. O. Pabo: ''Cellular uptake of the tat protein from human immunodeficiency virus.'' In: ''[[Cell (Zeitschrift)|Cell]].'' Band 55, Nummer 6, Dezember 1988, S.&nbsp;1189–1193, {{ISSN|0092-8674}}. PMID 2849510.</ref> Möglicherweise läuft mehr als ein Aufnahmemechanismus parallel ab,<ref name="PMID12842437">M. Lundberg, S. Wikström, M. Johansson: ''Cell surface adherence and endocytosis of protein transduction domains.'' In: ''Molecular therapy.'' Band 8, Nummer 1, Juli 2003, S.&nbsp;143–150, {{ISSN|1525-0016}}. PMID 12842437.</ref><ref name="PMID17635144">J. Howl, I. D. Nicholl, S. Jones: ''The many futures for cell-penetrating peptides: how soon is now?'' In: ''Biochemical Society transactions.'' Band 35, 2007, S.&nbsp;767–769, {{ISSN|0300-5127}}. [[doi:10.1042/BST0350767]]. PMID 17635144. (Review).</ref> insbesondere verändern sich die Anteile dieser Mechanismen bei Veränderung der Größe des angehängten Moleküls oder Partikels.<ref name="PMID17635154">J. Tilstra, K. K. Rehman u. a.: ''Protein transduction: identification, characterization and optimization.'' In: ''[[Biochemical Society transactions]].'' Band 35, August 2007, S.&nbsp;811–815, {{ISSN|0300-5127}}. [[doi:10.1042/BST0350811]]. PMID 17635154. (Review).</ref>
Teilweise wird die Bindung an Zellen und die Endozytose durch Bindung an [[Rezeptor (Biochemie)|Rezeptoren]] verstärkt, z. B. [[Chemokinrezeptor]]en,<ref>E. L. Snyder, C. C. Saenz, C. Denicourt, B. R. Meade, X.-S. Cui, I. M. Kaplan, S. F. Dowdy: ''Enhanced targeting and killing of tumor cells expressingthe CXC chemokine receptor 4 by transducible anticancer peptides.'' In: ''Cancer Res.'' 65, 2005, S. 10646–10650.</ref> Syndekane,<ref>T. Letoha, A. Keller-Pinter, E. Kusz, C. Koloszi, Z. Bozso, G. Toth, C. Vizier, Z. Olah, L. Szilak: ''Cell-penetrating peptide exploited syndecans.Biochim.'' In: ''Biophys. Acta (Biomembranes).'' 1798, 2010, S. 2258–2263. [[doi:10.1016/j.bbamem.2010.01.022]].</ref> Neuropiline,<ref>G. J. Prud´homme, J. Glinka: ''Neuropilins are multifunctional coreceptorsinvolved in tumor initiation, growth, metastasis and immunity.'' In: ''Oncotarget.'' 3, 2012, S. 921–939.</ref> oder [[Integrine]].<ref>Y. Diao, W. Han, H. Zhao, S. Zhu, X. Liu, X. Feng, J. Gu, C. Yao, S. Liu, C. Sun, F. Pan: ''Designed synthetic analogs of the α-helical peptide temporin-La with improved antitumor efficacies via charge modification andincorporation of the integrin αvβ3 homing domain.'' In: ''J. Pept. Sci.'' 18, 2011, S. 476–486.</ref> Nachdem eine Zellpenetration auch ohne Endozytose bei 4&nbsp;°C auftrat, wurde eine direkte, sowie Endozytose- und [[Adenosintriphosphat|ATP]]-unabhängige Penetration vermutet,<ref name="PMID10625387">D. Luo, W. M. Saltzman: ''Synthetic DNA delivery systems.'' In: ''[[Nature Biotechnology]].'' Band 18, Nummer 1, Januar 2000, S.&nbsp;33–37, {{ISSN|1087-0156}}. [[doi:10.1038/71889]]. PMID 10625387. (Review).</ref><ref name="PMID9188504">E. Vivès, P. Brodin, B. Lebleu: ''A truncated HIV-1 Tat protein basic domain rapidly translocates through the plasma membrane and accumulates in the cell nucleus.'' In: ''The Journal of biological chemistry.'' Band 272, Nummer 25, Juni 1997, S.&nbsp;16010–16017, {{ISSN|0021-9258}}. PMID 9188504.</ref><ref name="PMID8893276">O. Zelphati, F. C. Szoka: ''Intracellular distribution and mechanism of delivery of oligonucleotides mediated by cationic lipids.'' In: ''[[Pharmaceutical Research]].'' Band 13, Nummer 9, September 1996, S.&nbsp;1367–1372, {{ISSN|0724-8741}}. PMID 8893276.</ref> jedoch wurde auch über [[Artefakt (Diagnostik)|Artefakte]] der Fixierung und Färbung berichtet.<ref name="Lundberg1" /><ref name="PMID12783857">G. Drin, S. Cottin u. a.: ''Studies on the internalization mechanism of cationic cell-penetrating peptides.'' In: ''The Journal of biological chemistry.'' Band 278, Nummer 33, August 2003, S.&nbsp;31192–31201, {{ISSN|0021-9258}}. [[doi:10.1074/jbc.M303938200]]. PMID 12783857.</ref> Für die direkte Penetration spricht die Tatsache, dass sich CPP auch durch [[Endoplasmatisches Reticulum|ER-Membrane]] oder künstliche [[Lipiddoppelschicht]]en verteilen können.<ref name="PMID19669523">H. D. Herce, A. E. Garcia: ''Cell penetrating peptides: how do they do it?'' In: ''Journal of biological physics.'' Band 33, Nummer 5–6, Dezember 2007, S.&nbsp;345–356, {{ISSN|0092-0606}}. [[doi:10.1007/s10867-008-9074-3]]. PMID 19669523. {{PMC|2565759}}.</ref><ref name="PMID18093956">H. D. Herce, A. E. Garcia: ''Molecular dynamics simulations suggest a mechanism for translocation of the HIV-1 TAT peptide across lipid membranes.'' In: ''PNAS.'' Band 104, Nummer 52, Dezember 2007, S.&nbsp;20805–20810, {{ISSN|1091-6490}}. [[doi:10.1073/pnas.0706574105]]. PMID 18093956. {{PMC|2409222}}.</ref> Die Bildung einer Membranpore an der endosomalen Membran oder der Zellmembran wurde experimentell verifiziert.<ref name="PMID19804722">H. D. Herce, A. E. Garcia u. a.: ''Arginine-rich peptides destabilize the plasma membrane, consistent with a pore formation translocation mechanism of cell-penetrating peptides.'' In: ''Biophysical Journal.'' Band 97, Nummer 7, Oktober 2009, S.&nbsp;1917–1925, {{ISSN|1542-0086}}. [[doi:10.1016/j.bpj.2009.05.066]]. PMID 19804722. {{PMC|2756373}}.</ref> Allerdings spricht für die Endozytose eine Ungleichverteilung der CPP in unterschiedlichen Zellkompartimenten, eine Verminderung der Verteilung des CPPs ''Penetratin'' bei Zugabe von Endozytosehemmern<ref name="Ferrari">A. Ferrari, V. Pellegrini u. a.: ''Caveolae-mediated internalization of extracellular HIV-1 tat fusion proteins visualized in real time.'' In: ''Molecular therapy : the journal of the American Society of Gene Therapy.'' Band 8, Nummer 2, August 2003, S.&nbsp;284–294, {{ISSN|1525-0016}}. PMID 12907151.</ref>, eine [[mikroskop]]ische Kolokalistion mit [[Caveolin]]<ref name="Ferrari" /> und eine Aufnahme über [[Pinozytose]].<ref name="Lundberg1">M. Lundberg, M. Johansson: ''Is VP22 nuclear homing an artifact?'' In: ''[[Nature biotechnology]].'' Band 19, Nummer 8, August 2001, S.&nbsp;713–714, {{ISSN|1087-0156}}. [[doi:10.1038/90741]]. PMID 11479552.</ref><ref name="PMID2849510">A. D. Frankel, C. O. Pabo: ''Cellular uptake of the tat protein from human immunodeficiency virus.'' In: ''[[Cell (Zeitschrift)|Cell]].'' Band 55, Nummer 6, Dezember 1988, S.&nbsp;1189–1193, {{ISSN|0092-8674}}. PMID 2849510.</ref> Möglicherweise läuft mehr als ein Aufnahmemechanismus parallel ab,<ref name="PMID12842437">M. Lundberg, S. Wikström, M. Johansson: ''Cell surface adherence and endocytosis of protein transduction domains.'' In: ''Molecular therapy.'' Band 8, Nummer 1, Juli 2003, S.&nbsp;143–150, {{ISSN|1525-0016}}. PMID 12842437.</ref><ref name="PMID17635144">J. Howl, I. D. Nicholl, S. Jones: ''The many futures for cell-penetrating peptides: how soon is now?'' In: ''Biochemical Society transactions.'' Band 35, 2007, S.&nbsp;767–769, {{ISSN|0300-5127}}. [[doi:10.1042/BST0350767]]. PMID 17635144. (Review).</ref> insbesondere verändern sich die Anteile dieser Mechanismen bei Veränderung der Größe des angehängten Moleküls oder Partikels.<ref name="PMID17635154">J. Tilstra, K. K. Rehman u. a.: ''Protein transduction: identification, characterization and optimization.'' In: ''[[Biochemical Society transactions]].'' Band 35, August 2007, S.&nbsp;811–815, {{ISSN|0300-5127}}. [[doi:10.1042/BST0350811]]. PMID 17635154. (Review).</ref>
Der dritte Mechanismus vermutet die Bildung einer invertierten [[Micelle]], bei dem die Phosphatgruppen der [[Lipide|Membranlipide]] um das CPP und die aliphatischen Anteile nach außen orientiert sind. Dadurch verbleibt das Peptid in einer hydrophilen Umgebung.<ref name="PMID15461515">T. Plénat, S. Deshayes u. a.: ''Interaction of primary amphipathic cell-penetrating peptides with phospholipid-supported monolayers.'' In: ''Langmuir : the ACS journal of surfaces and colloids.'' Band 20, Nummer 21, Oktober 2004, S.&nbsp;9255–9261, {{ISSN|0743-7463}}. [[doi:10.1021/la048622b]]. PMID 15461515.</ref><ref name="PMID15581849">S. Deshayes, S. Gerbal-Chaloin u. a.: ''On the mechanism of non-endosomial peptide-mediated cellular delivery of nucleic acids.'' In: ''Biochimica et biophysica acta.'' Band 1667, Nummer 2, Dezember 2004, S.&nbsp;141–147, {{ISSN|0006-3002}}. [[doi:10.1016/j.bbamem.2004.09.010]]. PMID 15581849.</ref><ref name="PMID14769021">S. Deshayes, A. Heitz u. a.: ''Insight into the mechanism of internalization of the cell-penetrating carrier peptide Pep-1 through conformational analysis.'' In: ''Biochemistry.'' Band 43, Nummer 6, Februar 2004, S.&nbsp;1449–1457, {{ISSN|0006-2960}}. [[doi:10.1021/bi035682s]]. PMID 14769021.</ref>
Der dritte Mechanismus vermutet die Bildung einer invertierten [[Micelle]], bei dem die Phosphatgruppen der [[Lipide|Membranlipide]] um das CPP und die aliphatischen Anteile nach außen orientiert sind. Dadurch verbleibt das Peptid in einer hydrophilen Umgebung.<ref name="PMID15461515">T. Plénat, S. Deshayes u. a.: ''Interaction of primary amphipathic cell-penetrating peptides with phospholipid-supported monolayers.'' In: ''Langmuir : the ACS journal of surfaces and colloids.'' Band 20, Nummer 21, Oktober 2004, S.&nbsp;9255–9261, {{ISSN|0743-7463}}. [[doi:10.1021/la048622b]]. PMID 15461515.</ref><ref name="PMID15581849">S. Deshayes, S. Gerbal-Chaloin u. a.: ''On the mechanism of non-endosomial peptide-mediated cellular delivery of nucleic acids.'' In: ''[[Biochimica et Biophysica Acta]].'' Band 1667, Nummer 2, Dezember 2004, S.&nbsp;141–147, {{ISSN|0006-3002}}. [[doi:10.1016/j.bbamem.2004.09.010]]. PMID 15581849.</ref><ref name="PMID14769021">S. Deshayes, A. Heitz u. a.: ''Insight into the mechanism of internalization of the cell-penetrating carrier peptide Pep-1 through conformational analysis.'' In: ''Biochemistry.'' Band 43, Nummer 6, Februar 2004, S.&nbsp;1449–1457, {{ISSN|0006-2960}}. [[doi:10.1021/bi035682s]]. PMID 14769021.</ref>


Typische Vertreter der zellpenetrierenden Peptide sind z. B. Penetratin,<ref>E. Dupont, A. Prochiantz, A. Joliot: ''Penetratin story: an overview.'' In: ''Methods in molecular biology (Clifton, N.J.).'' Band 683, 2011, S.&nbsp;21–29, {{ISSN|1940-6029}}. {{DOI|10.1007/978-1-60761-919-2_2}}. PMID 21053119.</ref> Transportan,<ref>A. T. Jones, E. J. Sayers: ''Cell entry of cell penetrating peptides: tales of tails wagging dogs.'' In: ''Journal of controlled release : official journal of the Controlled Release Society.'' Band 161, Nummer 2, Juli 2012, S.&nbsp;582–591, {{ISSN|1873-4995}}. [[doi:10.1016/j.jconrel.2012.04.003]]. PMID 22516088.</ref> HIV1-Tat-Peptid<sub>48–60</sub>,<ref>H. Brooks, B. Lebleu, E. Vivès: ''Tat peptide-mediated cellular delivery: back to basics.'' In: ''Advanced drug delivery reviews.'' Band 57, Nummer 4, Februar 2005, S.&nbsp;559–577, {{ISSN|0169-409X}}. [[doi:10.1016/j.addr.2004.12.001]]. PMID 15722164.</ref> HIV1-Rev-Peptid<sub>34–50</sub>,<ref name="PMID 16704196" />  Antennapedia<sub>43–58</sub><ref name="PMID 16704196">S. Kameyama, M. Horie, T. Kikuchi, T. Omura, T. Takeuchi, I. Nakase, Y. Sugiura, S. Futaki: ''Effects of cell-permeating peptide binding on the distribution of 125I-labeled Fab fragment in rats.'' In: ''[[Bioconjugate Chemistry]].'' Band 17, Nummer 3, May-Jun 2006, S.&nbsp;597–602, {{ISSN|1043-1802}}. [[doi:10.1021/bc050258k]]. PMID 16704196.</ref> und Octaarginin.<ref>S. Futaki, T. Suzuki, W. Ohashi, T. Yagami, S. Tanaka, K. Ueda, Y. Sugiura: ''Arginine-rich peptides. An abundant source of membrane-permeable peptides having potential as carriers for intracellular protein delivery.'' In: ''The Journal of biological chemistry.'' Band 276, Nummer 8, Februar 2001, S.&nbsp;5836–5840, {{ISSN|0021-9258}}. [[doi:10.1074/jbc.M007540200]]. PMID 11084031.</ref>
Typische Vertreter der zellpenetrierenden Peptide sind z. B. Penetratin,<ref>E. Dupont, A. Prochiantz, A. Joliot: ''Penetratin story: an overview.'' In: ''Methods in molecular biology (Clifton, N.J.).'' Band 683, 2011, S.&nbsp;21–29, {{ISSN|1940-6029}}. {{DOI|10.1007/978-1-60761-919-2_2}}. PMID 21053119.</ref> Transportan,<ref>A. T. Jones, E. J. Sayers: ''Cell entry of cell penetrating peptides: tales of tails wagging dogs.'' In: ''Journal of controlled release : official journal of the Controlled Release Society.'' Band 161, Nummer 2, Juli 2012, S.&nbsp;582–591, {{ISSN|1873-4995}}. [[doi:10.1016/j.jconrel.2012.04.003]]. PMID 22516088.</ref> HIV1-Tat-Peptid<sub>48–60</sub>,<ref>H. Brooks, B. Lebleu, E. Vivès: ''Tat peptide-mediated cellular delivery: back to basics.'' In: ''Advanced drug delivery reviews.'' Band 57, Nummer 4, Februar 2005, S.&nbsp;559–577, {{ISSN|0169-409X}}. [[doi:10.1016/j.addr.2004.12.001]]. PMID 15722164.</ref> HIV1-Rev-Peptid<sub>34–50</sub>,<ref name="PMID 16704196" />  Antennapedia<sub>43–58</sub><ref name="PMID 16704196">S. Kameyama, M. Horie, T. Kikuchi, T. Omura, T. Takeuchi, I. Nakase, Y. Sugiura, S. Futaki: ''Effects of cell-permeating peptide binding on the distribution of 125I-labeled Fab fragment in rats.'' In: ''[[Bioconjugate Chemistry]].'' Band 17, Nummer 3, May-Jun 2006, S.&nbsp;597–602, {{ISSN|1043-1802}}. [[doi:10.1021/bc050258k]]. PMID 16704196.</ref> und Octaarginin.<ref>S. Futaki, T. Suzuki, W. Ohashi, T. Yagami, S. Tanaka, K. Ueda, Y. Sugiura: ''Arginine-rich peptides. An abundant source of membrane-permeable peptides having potential as carriers for intracellular protein delivery.'' In: ''The Journal of biological chemistry.'' Band 276, Nummer 8, Februar 2001, S.&nbsp;5836–5840, {{ISSN|0021-9258}}. [[doi:10.1074/jbc.M007540200]]. PMID 11084031.</ref>


Zellpenetrierende Peptide können in Forschung und Therapie als [[Transfektion|Transfektionsreagens]] zum Transport von RNA, DNA und [[Morpholino|Morpholinos]] genutzt werden.<ref>Siegmund Reissmann: ''Cell penetration: scope and limitations by the application of cell-penetrating peptides.'' In: ''J. Pept. Sci.'' Band 20, 2014, S. 760–784, [[doi:10.1002/psc.2672]]</ref> Modifizierte CPP-Konstruktionen sind durch spezielle Enzyme wie [[Matrix-Metalloproteasen|MMP]] oder durch [[Photonik|photonische]] Signale [[Preprotein|aktivierbar]] und ermöglichen so die gezielte Transfektion bestimmter [[Zelltyp]]en.<ref>Emilia S. Olson, Todd A. Aguilera, Tao Jiang, Lesley G. Ellies, Quyen T. Nguyen, Edmund Wong, Larry Gross, Roger Y. Tsien: ''In vivo characterization of activatable cell penetrating peptides for targeting protease activity in cancer.'' In: ''Integr Biol (Camb).'' Band 1, Heft 5-6, 2009, S. 382–393. [[doi:10.1039/b904890a]], {{PMC|2796841}}.</ref>
== Anwendungen ==
[[Datei:Conjugation of CPPs and cargoes.jpg|mini|Kovalente Kopplung und Adsorption von CPP, A mit [[dsDNA]] oder [[dsRNA]], B mit [[ssDNA]] oder [[ssRNA]], C mit [[Plasmid]]en, D mit anderen Makromolekülen]]
[[Datei:Covalent linkage between CPP and nucleic aicd.jpg|mini|Kovalente Kopplungsarten von CPP an Nukleinsäuren]]
Zellpenetrierende Peptide können in Forschung und Therapie als [[Transfektion]]sreagens zum Transport von RNA, DNA, [[Peptid-Nukleinsäure|PNA]]<ref>T. S. Zatsepin, J. J. Turner, T. S. Oretskaya, M. J. Gait: ''Conjugates of oligonucleotides and analogues with cell penetrating peptides as gene silencing agents.'' In: ''Current pharmaceutical design.'' Band 11, Nummer 28, 2005, S.&nbsp;3639–3654, PMID 16305500.</ref><ref>M. Pooga, U. Soomets, M. Hällbrink, A. Valkna, K. Saar, K. Rezaei, U. Kahl, J. X. Hao, X. J. Xu, Z. Wiesenfeld-Hallin, T. Hökfelt, T. Bartfai, U. Langel: ''Cell penetrating PNA constructs regulate galanin receptor levels and modify pain transmission in vivo.'' In: ''Nature biotechnology.'' Band 16, Nummer 9, September 1998, S.&nbsp;857–861, {{DOI|10.1038/nbt0998-857}}, PMID 9743120.</ref><ref>S. Tripathi, B. Chaubey, B. E. Barton, V. N. Pandey: ''Anti HIV-1 virucidal activity of polyamide nucleic acid-membrane transducing peptide conjugates targeted to primer binding site of HIV-1 genome.'' In: ''Virology.'' Band 363, Nummer 1, Juni 2007, S.&nbsp;91–103, {{DOI|10.1016/j.virol.2007.01.016}}, PMID 17320140, {{PMC|2038983}}.</ref> und [[Morpholino]]s<ref>B.W. Neuman, D.A. Stein, A.D. Kroeker, M.R. Hong, K. Bestwick, P.L. Iversen, M.J. Buchmeier, Inhibition and escape of SARS-CoV treated with antisense morpholino oligomers, Adv. Exp. Med. Biol. 581 (2006) 567–571.</ref><ref>Q. Ge, M. Pastey, D. Kobasa, P. Puthavathana, C. Lupfer, R.K. Bestwick, P.L. Iversen, J. Chen, D.A. Stein, Inhibition of multiple subtypes of influenza Avirus in cell cultures with morpholino oligomers, Antimicrob. Agents Chemother. 50 (2006) 3724–3733.</ref><ref>B. Wu, H.M. Moulton, P.L. Iversen, J. Jiang, J. Li, J. Li, C.F. Spurney, A. Sali, A.D. Guerron, K. Nagaraju, T. Doran, P. Lu, X. Xiao, Q.L. Lu, Effective rescue of dystrophin improves cardiac function in dystrophin-deficient mice by a modified morpholino oligomer,  Proc Natl Acad Sci U S A. 105 (2008) 14814-14819.</ref> genutzt werden.<ref>Siegmund Reissmann: ''Cell penetration: scope and limitations by the application of cell-penetrating peptides.'' In: ''J. Pept. Sci.'' Band 20, 2014, S. 760–784, [[doi:10.1002/psc.2672]]</ref><ref>M.C. Morris, S. Deshayes, F. Simeoni, G. Aldrian-Herrada, F. Heitz, G. Divita, A noncovalent peptide-based strategy for peptide and short interfering RNA delivery, in: Ü. Langel (Ed.), Cell-penetrating peptides, 2007, pp. 387–408.</ref><ref>S. El-Andaloussi, T. Holm, Ü. Langel, Cell-penetrating peptides: mechanism and applications, Curr. Pharma. Design 11 (2005) 3597–3611.</ref><ref>J. Gariepy, K. Kawamura, Vectorial delivery of macromolecules into cells using peptide-based vehicles, Trends Biotechnol. 19 (2000) 21–28.</ref> Zyklische Octaarginine wurden für den Endozytose-unabhängigen Transport von Antigen-bindenden Proteinen verwendet.<ref>{{Literatur |Autor=Henry D. Herce, Dominik Schumacher, Anselm F. L. Schneider, Anne K. Ludwig, Florian A. Mann |Titel=Cell-permeable nanobodies for targeted immunolabelling and antigen manipulation in living cells |Hrsg= |Sammelwerk=Nature Chemistry |Band=9 |Nummer=8 |Auflage= |Verlag= |Ort= |Datum=2017 |Seiten=762–771 |ISBN= |ISSN=1755-4349 |DOI=10.1038/nchem.2811 |Online=https://www.nature.com/articles/nchem.2811 |Abruf=2017-11-24}}</ref>  Modifizierte CPP-Konstruktionen sind durch spezielle Enzyme wie [[Matrix-Metalloproteasen|MMP]] oder durch [[Photonik|photonische]] Signale [[Preprotein|aktivierbar]] und ermöglichen so die gezielte Transfektion bestimmter [[Zelltyp]]en.<ref>Emilia S. Olson, Todd A. Aguilera, Tao Jiang, Lesley G. Ellies, Quyen T. Nguyen, Edmund Wong, Larry Gross, Roger Y. Tsien: ''In vivo characterization of activatable cell penetrating peptides for targeting protease activity in cancer.'' In: ''Integr Biol (Camb).'' Band 1, Heft 5–6, 2009, S. 382–393. [[doi:10.1039/b904890a]], {{PMC|2796841}}.</ref>
 
Zellpenetrierende Peptide können über verschiedene Bindungen an Nukleinsäuren gekoppelt werden, darunter mit spaltbaren Linkern, z. B. mit [[Disulfidbrücke]]n,<ref>John J. Turner, Andrey A. Arzumanov, Gabriela Ivanova, Martin Fabani, and Michael J. Gait; Peptide Conjugates of Oligonucleotide Analogs and siRNA for Gene Expression Modulation;in: Ü Langel. Handbook of Cell-Penetrating Peptides, Second Edition, 2007</ref> [[Amide]]n, [[Thiazolidin]], [[Oxim]]en und [[Hydrazin]]en.<ref>Stetsenko, D.A. and Gait, M.J., Efficient conjugation of peptides to oligonucleotides by ‘native ligation’, J. Org. Chem., 65, 4900, 2000.</ref> Allerdings wirken sich diese Gruppen vermutlich auf die [[biologische Aktivität]] aus.<ref>B.R. Meade, S.F. Dowdy, Exogenous siRNA delivery using peptide transduction domains/cell penetrating peptides, Adv. Drug Deliv. Rev. 59 (2007) 134–140.</ref> Daher werden auch nichtkovalente Methoden der Verbindung zwischen CPP und Nukleinsäuren verwendet.<ref>M.C. Morris, P. Vidal, L. Chaloin, F. Heitz, G. Divita, A new peptide vector for efficient delivery of oligonucleotides into mammalian cells, Nucleic Acids Res. 25 (1997) 2730–2736.</ref><ref name="F. Simeoni, M.C. Morris 2003">F. Simeoni, M.C. Morris, F. Heitz, G. Divita, Insight into the mechanism of the peptide-based gene delivery system MPG: implications for delivery of siRNA into mammalian cells, Nucleic Acids Res. 31 (2003) 2717–2724.</ref> Bei [[siRNA]] wurden kovalente<ref>Muratovska, A. and Eccles, M.R., Conjugate for efficient delivery of short interfering RNA (siRNA) into mammalian cells, FEBS Lett., 558, 63, 2004.</ref><ref>Chiu, Y.-L. et al., Visualizing a correlation between siRNA, localization, cellular uptake and RNAi in living cells, Chem. Biol., 11, 1165, 2004.</ref> und nichtkovalente Methoden verwendet.<ref>D. Zeineddine, E. Papadimou, K. Chebli, M. Gineste, J. Liu, C. Grey, S. Thurig, A. Behfar, V.A. Wallace, I.S. Skerjanc, M. Puceat, Oct-3/4 dose dependently regulates specification of embryonic stem cells toward a cardiac lineage and early heart development, Dev. Cell. 11 (2006) 535–546</ref> Ebenso wurden CPP mit [[Kompetitive Hemmung|kompetitiv hemmender]] DNA,<ref>Morishita, R., Gibbons, G.H., Horiuchi, M., Ellison, K.E., Nakama, M., Zhang, L., Kaneda, Y., Ogihara, T. and Dzau, V.J. (1995) Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 92, 5855–5859</ref><ref>Fisher L, Soomets U, Cortes Toro V, Chilton L, Jiang Y, Langel Ü, Iverfeldt K: Cellular delivery of a double-stranded oligonucleotide NFkappaB decoy by hybridization to complementary PNA linked to a cell-penetrating peptide. Gene Ther 2004, 11:1264-1272.</ref><ref>El-Andaloussi S, Johansson H, Magnusdottir A, Jä rver P, Lundberg P, Langel Ü : TP10, a delivery vector for decoy oligonucleotides targeting the Myc protein. J Control Release 2005, 110:189-201.</ref> [[Plasmid]]en,<ref>Liu, Z., Li, M., Cui, D. and Fei, J. (2005) J. 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Kameyama, M. Horie, T. Kikuchi, T. Omura, T. Takeuchi, I. Nakase, Y. Sugiura and S. Futaki, Bioconjugate Chem., 2006, 17, 597–602.</ref> [[Kontrastmittel]]n,<ref>Cheng, R. P., S. H. Gellman, and W. F. DeGrado. 2001. Peptides: from structure to function. Chem. Rev. 101:3219–3232.</ref><ref>Seebach, D., S. Abele, J. V. Schreiber, B. Martinoni, A. K. Nussbaum, H. Schild, H. Schulz, H. Hennecke, R. Woessner, and F. Bitsch. 1998. Biological and pharmacokinetic studies with β-peptides. Chimica 1998(52)734–739.</ref><ref>Akkarawongsa, R.,  Terra B. Potocky, T., B., English, E., B.,  Gellman, S., H., and Brandt, C., R., ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY, 2008, 2120–2129.</ref> [[Quantenpunkt]]en,<ref>Delehanty, J., B., Medintz, I., L., Pons, T., Brunel, F., M., Dawson P., E.,  Mattoussi, H., Bioconjugate Chem. 2006, 17, 920-927.</ref><ref>Alivisatos, A. P., Gu, W., and Larabell, C. A., Annu. Rev. Biomed. Eng. 2005(7), 55-76.</ref><ref>Alivisatos, P., Nat. 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== Übersichtsliteratur ==
== Übersichtsliteratur ==

Aktuelle Version vom 11. November 2018, 17:25 Uhr

CPP mit a) doppelsträngiger DNA oder RNA, b) einzelsträngiger DNA oder RNA, c) Plasmid-DNA oder d) Proteinen

Ein zellpenetrierendes Peptid (engl. {{Modul:Vorlage:lang}} Modul:Multilingual:149: attempt to index field 'data' (a nil value), CPP, oder {{Modul:Vorlage:lang}} Modul:Multilingual:149: attempt to index field 'data' (a nil value), Transduktionsdomäne, PTD) bezeichnet ein Peptid, das Zellmembranen durchdringen (penetrieren) kann. Dadurch kann auch ein an das Peptid angehängtes Fusionsprotein, sowie kovalent oder nicht-kovalent mit dem zellpenetrierenden Peptid verbundene Nukleinsäuren oder Nanopartikel, in Zellen eingeschleust werden. Es wurden mit zellpenetrierenden Peptiden auch small molecules wie Zytostatika, Virustatika, Kontrastmittel oder auch Quantum Dots in Zellen gebracht.[1]

Diese Proteintransduktion wurde 1988 gleichzeitig von zwei Arbeitsgruppen entdeckt, als festgestellt wurde, dass das Tat-Protein des Humanen Immundefizienz-Virus (HIV) von verschiedenen Zelltypen in Zellkultur aufgenommen wurde.[2] Seitdem sind weitere Beispiele der CPP bekannt geworden.[3] Auch bei polykationischen Proteinen, wie z. B. gegen DNA gerichtete Antikörper[4] oder Histone[5] konnte eine Aufnahme in Zellen gezeigt werden.

Mechanismus

Die meisten zellpenetrierenden Peptide bestehen überwiegend aus basischen und unpolaren Aminosäuren, vor allem Lysin und Arginin, Tryptophan, Phenylalanin, Leucin und Isoleucin (polykationischer Typ). Die kationischen Aminosäuren binden an negativ geladene Rezeptoren auf der Zelloberfläche wie z. B. Sialinsäuren[6] oder Heparansulfat,[7] während die unpolaren Aminosäuren eine Adsorption an die Lipide der Zellmembran vermitteln. Ein weiterer Typ besteht aus abwechselnd polaren und unpolaren Aminosäuren (amphipathischer Typ).

Endozytosewege
Invertierte Micelle

Zellpenetrierende Peptide haben unterschiedliche Sequenzen und es existieren drei Hypothesen, wie die Zellpenetration erfolgt:[8][9]

  • über direkte Penetration der Zellmembran durch Porenbildung
  • über hygroskopische Puffereffekte (engl. {{Modul:Vorlage:lang}} Modul:Multilingual:149: attempt to index field 'data' (a nil value)), die nach Endozytose zu einem Anschwellen des Endosoms und Rissen in der Endosomenmembran führen.
  • über Membraninsertion und Bildung invertierter Micellen

Teilweise wird die Bindung an Zellen und die Endozytose durch Bindung an Rezeptoren verstärkt, z. B. Chemokinrezeptoren,[10] Syndekane,[11] Neuropiline,[12] oder Integrine.[13] Nachdem eine Zellpenetration auch ohne Endozytose bei 4 °C auftrat, wurde eine direkte, sowie Endozytose- und ATP-unabhängige Penetration vermutet,[14][15][16] jedoch wurde auch über Artefakte der Fixierung und Färbung berichtet.[17][18] Für die direkte Penetration spricht die Tatsache, dass sich CPP auch durch ER-Membrane oder künstliche Lipiddoppelschichten verteilen können.[19][20] Die Bildung einer Membranpore an der endosomalen Membran oder der Zellmembran wurde experimentell verifiziert.[21] Allerdings spricht für die Endozytose eine Ungleichverteilung der CPP in unterschiedlichen Zellkompartimenten, eine Verminderung der Verteilung des CPPs Penetratin bei Zugabe von Endozytosehemmern[22], eine mikroskopische Kolokalistion mit Caveolin[22] und eine Aufnahme über Pinozytose.[17][23] Möglicherweise läuft mehr als ein Aufnahmemechanismus parallel ab,[24][25] insbesondere verändern sich die Anteile dieser Mechanismen bei Veränderung der Größe des angehängten Moleküls oder Partikels.[26] Der dritte Mechanismus vermutet die Bildung einer invertierten Micelle, bei dem die Phosphatgruppen der Membranlipide um das CPP und die aliphatischen Anteile nach außen orientiert sind. Dadurch verbleibt das Peptid in einer hydrophilen Umgebung.[27][28][29]

Typische Vertreter der zellpenetrierenden Peptide sind z. B. Penetratin,[30] Transportan,[31] HIV1-Tat-Peptid48–60,[32] HIV1-Rev-Peptid34–50,[33] Antennapedia43–58[33] und Octaarginin.[34]

Anwendungen

Kovalente Kopplung und Adsorption von CPP, A mit dsDNA oder dsRNA, B mit ssDNA oder ssRNA, C mit Plasmiden, D mit anderen Makromolekülen
Kovalente Kopplungsarten von CPP an Nukleinsäuren

Zellpenetrierende Peptide können in Forschung und Therapie als Transfektionsreagens zum Transport von RNA, DNA, PNA[35][36][37] und Morpholinos[38][39][40] genutzt werden.[41][42][43][44] Zyklische Octaarginine wurden für den Endozytose-unabhängigen Transport von Antigen-bindenden Proteinen verwendet.[45] Modifizierte CPP-Konstruktionen sind durch spezielle Enzyme wie MMP oder durch photonische Signale aktivierbar und ermöglichen so die gezielte Transfektion bestimmter Zelltypen.[46]

Zellpenetrierende Peptide können über verschiedene Bindungen an Nukleinsäuren gekoppelt werden, darunter mit spaltbaren Linkern, z. B. mit Disulfidbrücken,[47] Amiden, Thiazolidin, Oximen und Hydrazinen.[48] Allerdings wirken sich diese Gruppen vermutlich auf die biologische Aktivität aus.[49] Daher werden auch nichtkovalente Methoden der Verbindung zwischen CPP und Nukleinsäuren verwendet.[50][51] Bei siRNA wurden kovalente[52][53] und nichtkovalente Methoden verwendet.[54] Ebenso wurden CPP mit kompetitiv hemmender DNA,[55][56][57] Plasmiden,[58][59] Proteinen[60][61][62] Kontrastmitteln,[63][64][65] Quantenpunkten,[66][67][68][69][70][71] Gadolinium-Komplexen und superparamagnetischem Eisenoxid (SPIO) eingesetzt.[72][73][74][75]

Übersichtsliteratur

Weblinks

  • Instant insight into cell penetrating peptides from the Royal Society of Chemistry
  • www.cell-penetrating-peptides.com Fully dynamic web page built by scientists to condense and organize the latest advances on drug delivery and Cell-Penetrating Peptides
  • CPPsite: A web site for maintaining cell penetrating peptides (CPP)

Einzelnachweise

  1. ↑ K. M. Stewart, K. L. Horton, S. O. Kelley: Cell-penetrating peptides as delivery vehicles for biology and medicine. In: Organic & biomolecular chemistry. Band 6, Nummer 13, Juli 2008, S. 2242–2255, ISSN 1477-0520. doi:10.1039/b719950c. PMID 18563254. (Review).
  2. ↑ M. Kylie, D. A. Jans: Protein Transduction: Cell Penetrating Peptides and Their Therapeutic Applications. In: Current Medicinal Chemistry. Band 13(12), 2006, S. 1371–1387.
  3. ↑ M. Okuyama, H. Laman u. a.: Small-molecule mimics of an alpha-helix for efficient transport of proteins into cells. In: Nature methods. Band 4, Nummer 2, Februar 2007, S. 153–159, ISSN 1548-7091. doi:10.1038/nmeth997. PMID 17220893.
  4. ↑ A. Avrameas, T. Ternynck u. a.: Polyreactive anti-DNA monoclonal antibodies and a derived peptide as vectors for the intracytoplasmic and intranuclear translocation of macromolecules. In: PNAS. Band 95, Nummer 10, Mai 1998, S. 5601–5606, ISSN 0027-8424. PMID 9576929. PMC 20424 (freier Volltext).
  5. ↑ E. Hariton-Gazal, J. Rosenbluh u. a.: Direct translocation of histone molecules across cell membranes. In: Journal of cell science. Band 116, Pt 22, November 2003, S. 4577–4586, ISSN 0021-9533. doi:10.1242/jcs.00757. PMID 14576351.
  6. ↑ A. Joliot, C. Pernelle u. a.: Antennapedia homeobox peptide regulates neural morphogenesis. In: PNAS. Band 88, Nummer 5, März 1991, S. 1864–1868, ISSN 0027-8424. PMID 1672046. PMC 51126 (freier Volltext).
  7. ↑ M. Tyagi, M. Rusnati u. a.: Internalization of HIV-1 tat requires cell surface heparan sulfate proteoglycans. In: The Journal of biological chemistry. Band 276, Nummer 5, Februar 2001, S. 3254–3261, ISSN 0021-9258. doi:10.1074/jbc.M006701200. PMID 11024024.
  8. ↑ J. B. Opalinska, A. M. Gewirtz: Nucleic-acid therapeutics: basic principles and recent applications. In: Nature reviews. Drug discovery. Band 1, Nummer 7, Juli 2002, S. 503–514, ISSN 1474-1776. doi:10.1038/nrd837. PMID 12120257. (Review).
  9. ↑ F. Eckstein: The versatility of oligonucleotides as potential therapeutics. In: Expert Opinion on Biological Therapy. Band 7, Nummer 7, Juli 2007, S. 1021–1034, ISSN 1744-7682. doi:10.1517/14712598.7.7.1021. PMID 17665991. (Review).
  10. ↑ E. L. Snyder, C. C. Saenz, C. Denicourt, B. R. Meade, X.-S. Cui, I. M. Kaplan, S. F. Dowdy: Enhanced targeting and killing of tumor cells expressingthe CXC chemokine receptor 4 by transducible anticancer peptides. In: Cancer Res. 65, 2005, S. 10646–10650.
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