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== Geschichtliche Entwicklung == | == Geschichtliche Entwicklung == | ||
Bereits 1935 stellte [[Linus Pauling]] fest, dass sich die magnetischen Eigenschaften des Proteins [[Hämoglobin]] in den roten Blutkörperchen abhängig vom [[Sauerstoffsättigung|Oxygenierungsgrad]] verändern.<ref>{{Literatur |Autor=L Pauling |Titel=The oxygen equilibrium of hemoglobin and its structural interpretation |Sammelwerk=[[Proc Natl Acad Sci U S A]] |Band=21 |Nummer=4 |Datum=1935 |Seiten=186–191 |PMID=16587956}}</ref> Im Jahr 1982 zeigten Keith Thulborn und Mitarbeiter, dass Hämoglobin in Blutproben unterschiedliche MRT-Signale in Abhängigkeit vom Oxygenierungszustand aufweist.<ref name="Thulborn1982">{{Literatur |Autor= | Bereits 1935 stellte [[Linus Pauling]] fest, dass sich die magnetischen Eigenschaften des Proteins [[Hämoglobin]] in den roten Blutkörperchen abhängig vom [[Sauerstoffsättigung|Oxygenierungsgrad]] verändern.<ref>{{Literatur |Autor=L. Pauling |Titel=The oxygen equilibrium of hemoglobin and its structural interpretation |Sammelwerk=[[Proc Natl Acad Sci U S A]] |Band=21 |Nummer=4 |Datum=1935 |Seiten=186–191 |PMID=16587956}}</ref> Im Jahr 1982 zeigten Keith Thulborn und Mitarbeiter, dass Hämoglobin in Blutproben unterschiedliche MRT-Signale in Abhängigkeit vom Oxygenierungszustand aufweist.<ref name="Thulborn1982">{{Literatur |Autor=K. R. Thulborn, J. C. Waterton, P. M. Matthews, G. K. Radda |Titel=Oxygenation dependence of the transverse relaxation time of water protons in whole blood at high field |Sammelwerk=[[Biochim Biophys Acta]] |Band=714 |Nummer=2 |Datum=1982 |Seiten=265–270 |DOI=10.1016/0304-4165(82)90333-6 |PMID=6275909}}</ref> Den gleichen Effekt beobachteten 1990 [[Seiji Ogawa]] und Mitarbeiter ''in vivo'' an Versuchstieren; von ihnen wurde auch die Bezeichnung „blood oxygenation level dependent (BOLD)“-Kontrast geprägt.<ref>{{Literatur |Autor=[[Seiji Ogawa|S. Ogawa]], T. M. Lee, A. R. Kay, [[David Tank|D. W. Tank]] |Titel=Brain magnetic resonance imaging with contrast dependent on blood oxygenation |Sammelwerk=Proc Natl Acad Sci U S A |Band=87 |Nummer=24 |Datum=1990 |Seiten=9868–9872 |PMID=2124706}}</ref><ref name="Ogawa1990b">{{Literatur |Autor=S. Ogawa, T. M. Lee, A. S. Nayak, P. Glynn |Titel=Oxygenation-sensitive contrast in magnetic resonance image of rodent brain at high magnetic fields |Sammelwerk=Magn Reson Med |Band=14 |Nummer=1 |Datum=1990 |Seiten=68–78 |DOI=10.1002/mrm.1910140108 |PMID=2161986}}</ref> Ogawa erkannte auch das Potential, welches der BOLD-Kontrast für die funktionelle MRT haben würde. Erste Ergebnisse, welche mithilfe des BOLD-Kontrasts die Hirnaktivität von Probanden nach visueller Stimulation zeigten, wurden 1992 von John W. Belliveau und Mitarbeitern veröffentlicht.<ref>{{Literatur |Autor=J. W. Belliveau, D. N. Kennedy, R. C. McKinstry, B. R. Buchbinder, R. M. Weisskoff, M. S. Cohen, J. M. Vevea, T. J. Brady, B. R. Rosen |Titel=Functional mapping of the human visual cortex by magnetic resonance imaging |Sammelwerk=Science |Band=254 |Datum=1991 |Seiten=716–719 |DOI=10.1126/science.1948051 |PMID=1948051}}</ref> [[Nikos Logothetis]] und Mitarbeiter zeigten 2001, dass die so gemessene BOLD-Antwort direkt mit der neuronalen Aktivität zusammenhängt.<ref>{{Literatur |Autor=N. K. Logothetis, J. Pauls, M. Augath, T. Trinath, A. Oeltermann |Titel=Neurophysiological investigation of the basis of the fMRI signal |Sammelwerk=Nature |Band=412 |Datum= |Seiten=150–157 |DOI=10.1038/35084005 |PMID=11449264}}</ref> | ||
== Physikalische Grundlagen == | == Physikalische Grundlagen == | ||
[[Datei:BOLD Blood Oxygenation Level Dependent Relaxation.svg|mini|Änderung der transversalen Relaxation von Blut in Abhängigkeit von der Konzentration des paramagnetischen desoxygenierten Hämoglobins (Daten für Rattenblut bei 4,3 Tesla<ref name="Thulborn1982" />).]] | [[Datei:BOLD Blood Oxygenation Level Dependent Relaxation.svg|mini|Änderung der transversalen Relaxation von Blut in Abhängigkeit von der Konzentration des paramagnetischen desoxygenierten Hämoglobins (Daten für Rattenblut bei 4,3 Tesla<ref name="Thulborn1982" />).]] | ||
Desoxygeniertes Hämoglobin (desHb) enthält (aufgrund der [[Ionische Bindung|ionischen Bindung]] des Eisenatoms) vier ungepaarte Elektronen je Häm-Gruppe und ist deshalb [[Paramagnetismus|paramagnetisch]]. In mit Sauerstoff oxygeniertem Hämoglobin (oxyHb) wird dagegen die Eisenbindung [[Atombindung|kovalent]] und es liegen keine ungepaarten Elektronen vor; oxygeniertes Hämoglobin ist daher [[Diamagnetismus|diamagnetisch]].<ref>{{Literatur |Autor=M Zborowski, | Desoxygeniertes Hämoglobin (desHb) enthält (aufgrund der [[Ionische Bindung|ionischen Bindung]] des Eisenatoms) vier ungepaarte Elektronen je Häm-Gruppe und ist deshalb [[Paramagnetismus|paramagnetisch]]. In mit Sauerstoff oxygeniertem Hämoglobin (oxyHb) wird dagegen die Eisenbindung [[Atombindung|kovalent]] und es liegen keine ungepaarten Elektronen vor; oxygeniertes Hämoglobin ist daher [[Diamagnetismus|diamagnetisch]].<ref>{{Literatur |Autor=M. Zborowski, G. R. Ostera, L. R. Moore, S. Milliron, J. J. Chalmers, A. N. Schechter |Titel=Red blood cell magnetophoresis |Sammelwerk=Biophys J |Band=84 |Nummer=4 |Datum=2003 |Seiten=2638–2645 |DOI=10.1016/S0006-3495(03)75069-3 |PMID=12668472}}</ref> | ||
MRT-Aufnahmen bilden neben der Protonen(dichte)verteilung auch das [[Relaxation (NMR)|Relaxationsverhalten]] der Wasserstoffkerne in der Probe (das sich für Flüssigkeiten und verschiedene Gewebe unterscheidet) als Kontrast ab. Das starke [[Magnetischer Dipol|magnetische Dipolfeld]] des paramagnetischen desoxygenierten Hämoglobins führt zu lokalen Magnetfeldinhomogenitäten und führt über den [[Relaxation (NMR)|intermolekularen Dipol-Dipol Relaxationsmechanismus]] zur Dephasierung der zunächst kohärent präzedierenden Kernspins. Diese Dephasierung wird als verkürzte (transversale) Relaxationszeit in der Umgebung des desHb beobachtet und ändert somit – abhängig von der desHb-Konzentration – den Kontrast des Bildes. Wie in der nebenstehenden Abbildung gezeigt ist, ändert sich die [[Relaxationsrate]] <math>R_2</math> linear mit dem Quadrat der desHb-Konzentration;<ref name="Thulborn1982" /> mit zunehmender desHB-Konzentration nimmt die Relaxationsrate <math>R_2</math> zu und die Relaxationszeit <math>T_2</math> ab. Noch stärker ausgeprägt als die Änderung von <math>R_2</math> ist die oxygenierungsabhängige Änderung von <math>R_2^*</math>, die dem Kontrast in Gradientenecho-Aufnahmen zugrunde liegt. In diesen ist deshalb auch die BOLD-Kontraständerung durch die veränderte <math>T_2^*</math>-Zeit besonders deutlich; in geringerem Umfang ist sie aber auch in [[Spinecho]]-Aufnahmen aufgrund der ebenfalls oxygenierungsabhängigen <math>T_2</math>-Zeit zu beobachten.<ref name="Ogawa1990b" /> | MRT-Aufnahmen bilden neben der Protonen(dichte)verteilung auch das [[Relaxation (NMR)|Relaxationsverhalten]] der Wasserstoffkerne in der Probe (das sich für Flüssigkeiten und verschiedene Gewebe unterscheidet) als Kontrast ab. Das starke [[Magnetischer Dipol|magnetische Dipolfeld]] des paramagnetischen desoxygenierten Hämoglobins führt zu lokalen Magnetfeldinhomogenitäten und führt über den [[Relaxation (NMR)|intermolekularen Dipol-Dipol-Relaxationsmechanismus]] zur Dephasierung der zunächst kohärent präzedierenden Kernspins. Diese Dephasierung wird als verkürzte (transversale) Relaxationszeit in der Umgebung des desHb beobachtet und ändert somit – abhängig von der desHb-Konzentration – den Kontrast des Bildes. Wie in der nebenstehenden Abbildung gezeigt ist, ändert sich die [[Relaxationsrate]] <math>R_2</math> linear mit dem Quadrat der desHb-Konzentration;<ref name="Thulborn1982" /> mit zunehmender desHB-Konzentration nimmt die Relaxationsrate <math>R_2</math> zu und die Relaxationszeit <math>T_2</math> ab. Noch stärker ausgeprägt als die Änderung von <math>R_2</math> ist die oxygenierungsabhängige Änderung von <math>R_2^*</math>, die dem Kontrast in Gradientenecho-Aufnahmen zugrunde liegt. In diesen ist deshalb auch die BOLD-Kontraständerung durch die veränderte <math>T_2^*</math>-Zeit besonders deutlich; in geringerem Umfang ist sie aber auch in [[Spinecho]]-Aufnahmen aufgrund der ebenfalls oxygenierungsabhängigen <math>T_2</math>-Zeit zu beobachten.<ref name="Ogawa1990b" /> | ||
Mathematisch lassen sich die Änderungen der Relaxationsraten beschreiben als | Mathematisch lassen sich die Änderungen der Relaxationsraten beschreiben als | ||
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! Probe !! <math>B_0</math> !! <math>R_{2,0}/\mathrm{s}^{-1}</math> !! <math>\alpha/\mathrm{s}^{-1}</math> !! <math>\beta/\mathrm{s}^{-1}</math> !! <math>R_{2,0}^*/\mathrm{s}^{-1}</math> !! <math>\alpha^*/\mathrm{s}^{-1}</math> !! <math>\beta^*/\mathrm{s}^{-1}</math> !! Quelle | ! Probe !! <math>B_0</math> !! <math>R_{2,0}/\mathrm{s}^{-1}</math> !! <math>\alpha/\mathrm{s}^{-1}</math> !! <math>\beta/\mathrm{s}^{-1}</math> !! <math>R_{2,0}^*/\mathrm{s}^{-1}</math> !! <math>\alpha^*/\mathrm{s}^{-1}</math> !! <math>\beta^*/\mathrm{s}^{-1}</math> !! Quelle | ||
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|style="text-align:left"| menschl. Blut, in vitro || 1,5 T || || || || 7 || 1 || 35 ||<ref name="Li1998">{{Literatur |Autor=D Li, Y Wang, | |style="text-align:left"| menschl. Blut, in vitro || 1,5 T || || || || 7 || 1 || 35 ||<ref name="Li1998">{{Literatur |Autor=D. Li, Y. Wang, D. J. Waight |Titel=Blood oxygen saturation assessment in vivo using T2* estimation |Sammelwerk=Magn Reson Med |Band=39 |Nummer=5 |Datum=1998 |Seiten=685–690 |DOI=10.1002/mrm.1910390503 |PMID=9581597}}</ref> | ||
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|style="text-align:left"| Schweineblut, in vivo || 1,5 T || || || || 2 || 14 || 22 ||<ref name="Li1998" /> | |style="text-align:left"| Schweineblut, in vivo || 1,5 T || || || || 2 || 14 || 22 ||<ref name="Li1998" /> | ||
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|style="text-align:left"| Schweineblut, in vivo || 1,5 T || || || || 2 || 12 || 19 ||<ref>{{Literatur |Autor=D Li, Y Wang, | |style="text-align:left"| Schweineblut, in vivo || 1,5 T || || || || 2 || 12 || 19 ||<ref>{{Literatur |Autor=D. Li, Y. Wang, D. J. Waight |Titel=In vivo correlation between blood T2* and oxygen saturation |Sammelwerk=J Magn Reson Imaging |Band=8 |Nummer=Nr. 6 (Nov–Dec) |Datum=1998 |Seiten=1236–1239 |DOI=10.1002/jmri.1880080609 |PMID=9848734}}</ref> | ||
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|style="text-align:left"| Rinderblut, in vitro || 4,7 T || 15 || 0 || 254 || 41 || 0 || 319 ||<ref name="Silvennoinen2003" /> | |style="text-align:left"| Rinderblut, in vitro || 4,7 T || 15 || 0 || 254 || 41 || 0 || 319 ||<ref name="Silvennoinen2003" /> | ||
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== Anwendungen des BOLD-Effekts == | == Anwendungen des BOLD-Effekts == | ||
* Der BOLD-Effekt lässt sich zur Messung von neuronaler Aktivität mittels fMRT einsetzen. Man beobachtet hierbei eine Signalzunahme der aktivierten Hirnareale in <math>T_2^*</math>-gewichteten (oder <math>T_2</math>-gewichteten) MRT-Aufnahmen. Erklärt wird dies so, dass die neuronale Aktivität zu einem erhöhten Sauerstoffverbrauch und somit zunächst zu mehr desoxygeniertem Hämoglobin führt; dieser Effekt wird jedoch überkompensiert durch einen vermehrten zerebralen [[Durchblutung|Blutfluss]] mit einströmendem oxygeniertem Hämoglobin („[[neurovaskuläre Kopplung]]“), so dass schließlich die desHb-Konzentration in aktivierten Hirnarealen abnimmt und somit die Querrelaxationszeit (und das beobachtete Signal) ansteigt. | * Der BOLD-Effekt lässt sich zur Messung von neuronaler Aktivität mittels fMRT einsetzen. Man beobachtet hierbei eine Signalzunahme der aktivierten Hirnareale in <math>T_2^*</math>-gewichteten (oder <math>T_2</math>-gewichteten) MRT-Aufnahmen. Erklärt wird dies so, dass die neuronale Aktivität zu einem erhöhten Sauerstoffverbrauch und somit zunächst zu mehr desoxygeniertem Hämoglobin führt; dieser Effekt wird jedoch überkompensiert durch einen vermehrten zerebralen [[Durchblutung|Blutfluss]] mit einströmendem oxygeniertem Hämoglobin („[[neurovaskuläre Kopplung]]“), so dass schließlich die desHb-Konzentration in aktivierten Hirnarealen abnimmt und somit die Querrelaxationszeit (und das beobachtete Signal) ansteigt. | ||
* Durch den BOLD-Effekt lassen sich mit der [[Suszeptibilitätsgewichtete Bildgebung|suszeptibilitätsgewichteten Bildgebung]] (SWI) MR-Venographien erstellen. Das SWI-Verfahren trug zu Beginn den Namen BOLD, dieser wurde dann durch den allgemeineren Begriff „suszeptibilitätsgewichtet“ ersetzt, da BOLD-basierte Venographien nur ein Anwendungszweck dieses Verfahrens sind.<ref name="pmid11746938">{{Literatur |Autor= | * Durch den BOLD-Effekt lassen sich mit der [[Suszeptibilitätsgewichtete Bildgebung|suszeptibilitätsgewichteten Bildgebung]] (SWI) MR-Venographien erstellen. Das SWI-Verfahren trug zu Beginn den Namen BOLD, dieser wurde dann durch den allgemeineren Begriff „suszeptibilitätsgewichtet“ ersetzt, da BOLD-basierte Venographien nur ein Anwendungszweck dieses Verfahrens sind.<ref name="pmid11746938">{{Literatur |Autor=J. R. Reichenbach, E. M. Haacke |Titel=High-resolution BOLD venographic imaging: a window into brain function |Sammelwerk=NMR Biomed |Band=14 |Nummer=7–8 |Datum=2001 |Seiten=453–67 |DOI=10.1002/nbm.722 |PMID=11746938}}</ref> | ||
* Eine weitere Anwendungen ist die BOLD-Bildgebung der [[Niere]]n zur Messung der intrarenalen Oxygenierung; insbesondere die Änderung der Oxygenierung durch Verabreichung von Stoffen wie beispielsweise [[Furosemid]] (Lasix<sup>®</sup>) kann so untersucht werden.<ref>{{Literatur |Autor=Li | * Eine weitere Anwendungen ist die BOLD-Bildgebung der [[Niere]]n zur Messung der intrarenalen Oxygenierung; insbesondere die Änderung der Oxygenierung durch Verabreichung von Stoffen wie beispielsweise [[Furosemid]] (Lasix<sup>®</sup>) kann so untersucht werden.<ref>{{Literatur |Autor=L. P. Li, S. Halter, P. V. Prasad |Titel=Blood oxygen level-dependent MR imaging of the kidneys |Sammelwerk=Magn Reson Imaging Clin N Am |Band=16 |Nummer=4 |Datum=2008 |Seiten=613–625 |DOI=10.1016/j.mric.2008.07.008 |PMID=18926426}}</ref> Gegenstand der Forschung ist die Anwendung des BOLD-Kontrasts, um die Oxygenierung von [[Tumor]]en zu untersuchen.<ref>{{Literatur |Autor=A. R. Padhani, K. A. Krohn, J. S. Lewis, M. Alber |Titel=Imaging oxygenation of human tumours |Sammelwerk=Eur Radiol |Band=17 |Nummer=4 |Datum=2007 |Seiten=861–872 |DOI=10.1007/s00330-006-0431-y |PMID=17043737}}</ref> | ||
== Literatur == | == Literatur == |
Als BOLD-Kontrast (von englisch blood oxygenation level dependent, also „abhängig vom Blutsauerstoffgehalt“) bezeichnet man in der Magnetresonanztomographie (MRT) die Abhängigkeit des (Bild-)Signals vom Sauerstoffgehalt in den roten Blutkörperchen. Die Hauptanwendung des BOLD-Kontrasts ist die funktionelle MRT (fMRT) zur Darstellung der Hirnaktivität. Synonym wird das Akronym BOLD auch für blood oxygen level dependent oder (seltener) blood oxygen(ation) level dependence/dependency verwendet.
Bereits 1935 stellte Linus Pauling fest, dass sich die magnetischen Eigenschaften des Proteins Hämoglobin in den roten Blutkörperchen abhängig vom Oxygenierungsgrad verändern.[1] Im Jahr 1982 zeigten Keith Thulborn und Mitarbeiter, dass Hämoglobin in Blutproben unterschiedliche MRT-Signale in Abhängigkeit vom Oxygenierungszustand aufweist.[2] Den gleichen Effekt beobachteten 1990 Seiji Ogawa und Mitarbeiter in vivo an Versuchstieren; von ihnen wurde auch die Bezeichnung „blood oxygenation level dependent (BOLD)“-Kontrast geprägt.[3][4] Ogawa erkannte auch das Potential, welches der BOLD-Kontrast für die funktionelle MRT haben würde. Erste Ergebnisse, welche mithilfe des BOLD-Kontrasts die Hirnaktivität von Probanden nach visueller Stimulation zeigten, wurden 1992 von John W. Belliveau und Mitarbeitern veröffentlicht.[5] Nikos Logothetis und Mitarbeiter zeigten 2001, dass die so gemessene BOLD-Antwort direkt mit der neuronalen Aktivität zusammenhängt.[6]
Desoxygeniertes Hämoglobin (desHb) enthält (aufgrund der ionischen Bindung des Eisenatoms) vier ungepaarte Elektronen je Häm-Gruppe und ist deshalb paramagnetisch. In mit Sauerstoff oxygeniertem Hämoglobin (oxyHb) wird dagegen die Eisenbindung kovalent und es liegen keine ungepaarten Elektronen vor; oxygeniertes Hämoglobin ist daher diamagnetisch.[7]
MRT-Aufnahmen bilden neben der Protonen(dichte)verteilung auch das Relaxationsverhalten der Wasserstoffkerne in der Probe (das sich für Flüssigkeiten und verschiedene Gewebe unterscheidet) als Kontrast ab. Das starke magnetische Dipolfeld des paramagnetischen desoxygenierten Hämoglobins führt zu lokalen Magnetfeldinhomogenitäten und führt über den intermolekularen Dipol-Dipol-Relaxationsmechanismus zur Dephasierung der zunächst kohärent präzedierenden Kernspins. Diese Dephasierung wird als verkürzte (transversale) Relaxationszeit in der Umgebung des desHb beobachtet und ändert somit – abhängig von der desHb-Konzentration – den Kontrast des Bildes. Wie in der nebenstehenden Abbildung gezeigt ist, ändert sich die Relaxationsrate $ R_{2} $ linear mit dem Quadrat der desHb-Konzentration;[2] mit zunehmender desHB-Konzentration nimmt die Relaxationsrate $ R_{2} $ zu und die Relaxationszeit $ T_{2} $ ab. Noch stärker ausgeprägt als die Änderung von $ R_{2} $ ist die oxygenierungsabhängige Änderung von $ R_{2}^{*} $, die dem Kontrast in Gradientenecho-Aufnahmen zugrunde liegt. In diesen ist deshalb auch die BOLD-Kontraständerung durch die veränderte $ T_{2}^{*} $-Zeit besonders deutlich; in geringerem Umfang ist sie aber auch in Spinecho-Aufnahmen aufgrund der ebenfalls oxygenierungsabhängigen $ T_{2} $-Zeit zu beobachten.[4]
Mathematisch lassen sich die Änderungen der Relaxationsraten beschreiben als
wobei $ R_{2,0} $ und $ R_{2,0}^{*} $ die Relaxationsraten von (diamagnetischem) oxygeniertem Hämoglobin sind und $ p_{\text{Hb}} $ der Anteil des desoxygenierten Hämoglobins. $ p_{\text{Hb}} $ variiert zwischen 0 (ausschließlich oxygeniertes Hämoglobin) und 1 = 100 % (ausschließlich desoxygeniertes Hämoglobin). Häufig findet man auch eine Beschreibung abhängig von der Blutoxygenierung („Sättigung“) $ Y $, die man erhält, wenn man $ p_{\text{Hb}}=1-Y $ setzt.
Gemessene Werte der Größen $ R_{2,0}^{(*)},\alpha ^{(*)} $ und $ \beta ^{(*)} $ im Magnetfeld $ B_{0} $ sind:
Probe | $ B_{0} $ | $ R_{2,0}/\mathrm {s} ^{-1} $ | $ \alpha /\mathrm {s} ^{-1} $ | $ \beta /\mathrm {s} ^{-1} $ | $ R_{2,0}^{*}/\mathrm {s} ^{-1} $ | $ \alpha ^{*}/\mathrm {s} ^{-1} $ | $ \beta ^{*}/\mathrm {s} ^{-1} $ | Quelle |
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menschl. Blut, in vitro | 1,5 T | 7 | 1 | 35 | [8] | |||
Schweineblut, in vivo | 1,5 T | 2 | 14 | 22 | [8] | |||
Schweineblut, in vivo | 1,5 T | 2 | 12 | 19 | [9] | |||
Rinderblut, in vitro | 1,5 T | 5 | 0 | 21 | 7 | 0 | 25 | [10] |
Rinderblut, in vitro | 4,7 T | 15 | 0 | 254 | 41 | 0 | 319 | [10] |
(In den zuletzt aufgeführten Messungen wurden die Koeffizienten $ \alpha ^{(*)} $ auf 0 gesetzt, da sich die Bestimmung von $ \alpha ^{(*)} $ und $ \beta ^{(*)} $ gegenseitig beeinflussen kann und so zu unzuverlässigen Resultaten führen würde.[10])